学习与记忆是通过获取、储存和更新外部信息来实现认知活动和自我提升的关键。学习与记忆作为大脑的高级认知活动，往往需要多个脑区协同参与才能实现。其中，海马（hippocampus，HPC）和前额叶皮层（prefrontal cortex，PFC）之间神经元集群活动的协同和神经信息的交互，被认为在学习与记忆功能的实现中发挥了重要作用。


例如，Morici等研究发现，在对过去事件进行回忆的过程中，大鼠PFC和腹侧HPC（ventral HPC，vHPC）之间的局部场电位（local field potentials，LFPs）信号同步性显著增加。而PFC和HPC脑区之间功能连接的异常，可能是造成唐氏综合征患者记忆功能障碍的神经机制之一。此外，Avigan等在大鼠十字迷宫任务的学习过程中，通过选择性地抑制PFC或HPC中神经元的活性，发现HPC的双侧失活，严重损害了大鼠的空间学习和记忆功能，而双侧PFC的失活主要损害了大鼠的辨别学习能力，表明空间学习功能的实现与PFC和HPC之间的相互作用密切相关。虽然这些研究表明，HPC和PFC之间神经信息的传递和相互作用对于实现学习与记忆功能具有关键作用，但记忆相关任务学习前后，两脑区之间的连接特性是否及如何变化，仍有待深入研究。


动态因果模型（dynamic causal modeling，DCM）是由Friston等提出的一种从有效连通性角度探索脑功能相关问题的方法，目前已经在神经科学领域得到了广泛应用。与其它分析脑区间神经信息相互作用的方法相比，DCM模型能够将外界环境（输入刺激）、神经元集群的活动状态，以及记录所得神经电活动信号特征三者相联立，更具有生物物理合理性。因此，本文拟应用符合神经生理学特性的DCM算法，探究大鼠学习前后执行记忆任务过程中vHPC和内侧PFC（medial PFC，mPFC）之间的因果连接特性的变化。


综上，本文应用在体微电极记录技术，获取了8只大鼠在T迷宫记忆任务学习前后执行该任务过程中vHPC和mPFC脑区的LFPs信号。随后，基于DCM模型构建了两脑区之间可能的连接模型，并应用贝叶斯算法进行了最优模型选择。最后，基于最优调制模型，对比分析了大鼠在T迷宫记忆任务学习前后，正确与错误执行该任务时vHPC和mPFC之间连接强度的变化。通过开展上述研究，本文期望能够从脑区间因果连接特性变化的角度探索脑区间神经信息交互处理的相关机制，为今后相关领域研究奠定理论和实践基础。


1材料与方法


实验对象为8只成年雄性维斯塔尔（Wistar）大鼠，体重280～320 g，由北京华阜康生物科技股份有限公司提供。饲养期间，不限制大鼠对水和食物的获取。任务训练开始后，实验动物可以获得能够维持其体重不低于正常体重85%的食物。本研究中的所有实验流程与环节均严格遵循科研伦理规范，实验获河北工业大学生物医学伦理委员会批准（审查编号：HEBUTaCUC2022062）。


1.1 T迷宫记忆任务及LFPs数据获取


实验开始前，需先将微电极植入大鼠mPFC和vHPC脑区。简述如下：将麻醉中的大鼠头部固定到立体定位仪上，并使其颅骨暴露。在非目标脑区上方的颅骨固定3～4颗螺钉作为固定和接地电极。随后，去除mPFC（前囟前2.50～4.50 mm，旁开0.20～1.00 mm）和vHPC（前囟后4.60～6.00 mm，旁开4.40～5.40 mm）上方的颅骨及硬脑膜。最后，使用微推进器P_PAD LITE（Scientifica Inc.，美国）将镍铬合金电极ST35（Plexon Inc.，美国）推进至目标脑区对应深度（mPFC：2.50～3.50 mm，vHPC：7.00～8.00 mm）后，使用牙科水泥进行固定。手术结束后，待大鼠恢复5～7 d，开始进行T迷宫记忆任务学习并同步采集神经电生理信号。如图1所示，T迷宫各臂宽15 cm，高20 cm，起始臂长70 cm，两个目标臂的长度各为50 cm。T迷宫记忆任务主要包括自由选择、延迟、交替选择三个阶段。在自由选择阶段，大鼠选择任意目标臂均可获得食物奖励。随后，经过起始点5～10 s的延迟等待后，大鼠进入交替选择阶段。在该阶段，大鼠需选择与前面自由选择阶段相异的目标臂，才可以再次得到食物奖励，这被视为任务正确执行的标准。反之，视为错误执行任务。在大鼠执行任务的正确率连续2 d达到80%及以上之后，任务学习阶段结束。

图1 T迷宫记忆任务示意图


在大鼠执行T迷宫记忆任务时应用神经电生理信号采集系统OmniPlex/128（Plexon Inc.，美国）同步记录获取大鼠vHPC和mPFC脑区的LFPs信号（采样频率1 000 Hz）。在应用DCM模型对LFPs信号进行分析之前，首先对其进行4～100 Hz的滤波以及陷波滤波，以消除50 Hz工频干扰。


为探索学习前后大鼠在执行T迷宫记忆任务过程中，其vHPC和mPFC之间连接特性的变化，本文在后续研究中，对应任务学习前后状态，分别选用了任务学习初始阶段（开始任务训练后第1～3天）和学习阶段结束后（开始任务训练后第8～12天），大鼠在执行任务过程中的LFPs数据进行DCM模型分析。其中，包括任务学习前：8只大鼠，共96次实验；任务学习后：8只大鼠，共111次实验。