H₂S可能的生理功能包括：通过激活NMDA受体增强长时程增强（LTP）、调节氧化还原状态、维持神经传递中的兴奋/抑制平衡，以及通过清除自由基和活性物质抑制氧化损伤。H₂S还参与中枢神经系统病理过程，如中风和阿尔茨海默病。在中风中，H₂S似乎是缺血性损伤的介质，因此抑制其生成已被提议为中风治疗的潜在策略。H₂S与哪些中枢神经系统疾病存在密切联系？

缺血性中风

中风发生于脑内动脉阻塞导致受累组织血液供应丧失时。氧气和葡萄糖缺乏导致能量分子ATP水平骤降，ATP酶失效，细胞内Na⁺和Ca²⁺升高。膜去极化发生，谷氨酸释放导致兴奋性受体激活进而加剧膜去极化。由于能量供应不足，谷氨酸转运也失效，细胞外谷氨酸水平激增。所有这些事件共同导致细胞内钙超载和线粒体功能障碍。此外还有自由基产生，导致细胞蛋白质、DNA和膜脂质损伤。

从中风后的系列事件推测，人们预期H₂S生成在中风期间会增加。近期，Wong等（2006）证明，通过腹腔注射（i.p.）或侧脑室注射（i.c.v.）给予半胱氨酸（Cys）可在实验性大脑中动脉闭塞（MCAO）诱导大鼠中风后24小时内剂量依赖性增加梗死体积。Cys的这种效应被氨基氧乙酸（AOAA）共同给药所逆转，表明Cys效应可能归因于其转化为H₂S。Cys通过H₂S发挥作用的进一步证据来自于证明硫化钠（NaHS）可模拟Cys效应，且由Cys或NaHS引起的梗死增加被NMDA受体通道阻断剂MK-801所逆转（Qu et al.,2006）。此外，研究表明MCAO可增加大脑皮层组织H₂S水平，而给予Cys后进一步升高。这些作者进一步报道四种不同的H₂S合成抑制剂根据其抑制CBS的能力可减少MCAO后的梗死体积（Qu et al.,2006）。

这些发现强烈表明Cys通过转化为H₂S可显著影响中风结局。因此，控制H₂S生成可能是中风治疗的有效策略。这得到了一项研究的支持：高血浆半胱氨酸水平与中风后不良临床结局相关。一项涉及36名患者的研究发现，入院时和治疗前的高血浆半胱氨酸水平与中风后3个月评估的不良临床结局显著相关。在早期中风恶化的患者中半胱氨酸水平也显著升高。这些结果还表明，半胱氨酸可作为急性卒中临床结局的预后标志物（Wong et al.,2006）。

新出现的证据支持高同型半胱氨酸血症（hyperHcy）是中风的危险因素（Kim et al.,2003;Hassan et al.,2004;Abbate et al.,2003），尽管存在争议。Parnetti等（2004）在一项涉及313名受试者（161名患者，152名对照）的病例对照研究中发现，所有中风亚型中Hcy均升高，并建议应常规检测和治疗中风患者的Hcy水平。然而，一项人群队列研究未发现高同型半胱氨酸血症与缺血性中风之间存在显著关联（Fallon et al.,2001），且多项荟萃分析结果并不完全一致（Kelly et al.,2002;The Homocysteine Studies Collaboration,2002）。

由于甲硫氨酸（Met）通过同型半胱氨酸（Hcy）和胱硫醚转化为半胱氨酸（Cys），CBS功能受损可导致高同型半胱氨酸血症。尽管有报告未显示CBS基因变异与Hcy浓度升高相关（Lievers et al.,2003），但另一项报告显示年轻成人因突变导致CBS缺乏引起的高同型半胱氨酸血症患者发生中风。这些患者血浆Hcy和Met升高，尿液Hcy升高（Kelly et al.,2003）。另一方面，Hcy可在5-甲基四氢叶酸作为甲基供体下转化为Met。该甲基供体由5,10-亚甲基四氢叶酸经亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）不可逆形成。因此，MTHFR功能受损也将导致Hcy水平升高。一项日本研究表明MTHFR基因多态性是静息性脑梗死和白质病变的危险因素（Kohara et al.,2003）。目前尚不清楚在不存在CBS缺乏的情况下，高同型半胱氨酸血症是否会转化为高半胱氨酸水平。

阿尔茨海默病

CBS缺乏症的临床表现之一是智力障碍。鉴于H₂S通过海马中的NMDA受体系统诱导LTP（Abe and Kimura,1996;Kimura,2000）从而影响记忆（Silva,2003），阿尔茨海默病（AD）特征性的记忆缺陷可能与H₂S减少相关。目前虽无直接证据表明AD患者H₂S水平降低，但有报道称AD脑内可激活CBS活性的S-腺苷甲硫氨酸（SAM）显著减少（Morrison et al.,1996）。另一方面，尽管唐氏综合征与AD具有相似性，但发现其存在H₂S过度生成（Kamoun et al.,2003）。在这些病例中，与饮食匹配的对照组相比，尿硫代硫酸盐（H₂S的代谢物）和红细胞硫化血红蛋白水平均显著升高。

研究还发现AD与低叶酸和维生素B12水平以及高总同型半胱氨酸（tHcy）相关，即使在调整了年龄、性别、社会阶层、吸烟和载脂蛋白Eε4等因素后（Clarke et al.,1998）。在神经系统中，据报道Hcy通过多种机制诱导细胞凋亡并增加神经元对兴奋毒性的易感性，包括DNA损伤、聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）激活和p53磷酸化（Kruman et al.,2000）。实验性慢性高同型半胱氨酸血症引起大鼠认知功能障碍。在临床病例中，它可能表现为智力障碍和其他神经系统症状（Streck et al.,2004）。临床证据和动物实验还显示脑萎缩与慢性酒精中毒患者血浆tHcy水平升高相关（Bleich et al.,2004）。此外，高同型半胱氨酸血症也是AD的已知危险因素，因为它不仅使海马神经元对β-淀粉样蛋白诱导的损伤敏感，还通过诱导应激蛋白Herp（高同型半胱氨酸诱导的内质网蛋白）与早老素1和2相互作用，促进β-淀粉样蛋白生成（Sai et al.,2002）。高同型半胱氨酸血症可能源于编码MTHFR、甲硫氨酸合酶和CBS的任何一个或多个基因突变。这些基因的多态性已被证明与AD相关（Beyer et al.,2004）。

结论

充分证据表明，硫化氢（H₂S）在哺乳动物中枢神经系统中作为信号分子发挥作用。该领域仍处于起步阶段，随着神经科学家对H₂S兴趣的增长，未来将深入探索其在健康与疾病中的核心作用。一个特别值得关注的领域涉及H₂S与一氧化氮（NO）在中枢神经系统中的交叉对话。显然，这两个系统存在诸多共同点。例如，已明确证实NMDA受体激活导致Ca²⁺内流，而[Ca²⁺]升高可刺激神经元型一氧化氮合酶（nNOS）活性产生NO（Bredt et al.,1991）。NO进而激活鸟苷酸环化酶生成cGMP（Garthwaite et al.,1988）。此外，研究表明NMDA受体NR1亚基的胞质域通过突触后密度蛋白PSD95与神经元型一氧化氮合酶（nNOS）物理结合（Brenman et al.,1996）。当NO通过S-亚硝基化修饰NR2A亚基胞外域关键半胱氨酸（Cys）残基的巯基时，NMDA受体活性也可能下调（Choi et al.,2000）。

因此，将H₂S纳入这一图景无疑会使NMDA受体功能调控的复杂性倍增。或许，H₂S是全面理解NO在中枢神经系统中功能的关键，反之亦然。