Hydrogen-Generating Magnesium Alloy Seed Strand Sensitizes Solid Tumors to lodine-125 Brachytherapy  

产氢镁合金种子链增强实体瘤对碘-125近距离放射治疗的敏感性  

来源：Adv. Sci. 2024, 2412263 

先进科学  

 

摘要内容：  

该研究开发了一种名为AMASS（AZ31镁合金种子链）的新型装置，由可降解的AZ31镁合金管（AMAT）与放射性碘-125（¹²⁵I）种子交替连接而成。AMASS可通过微创手术植入肿瘤，在肿瘤微环境的酸性条件下缓慢释放氢气（H₂）。体外实验表明，AMAT降解产生的氢气能协同¹²⁵I种子的辐射作用，显著抑制肿瘤细胞增殖、促进凋亡、破坏氧化还原稳态和线粒体膜电位、降低ATP水平并增强DNA损伤。在小鼠异种移植瘤和兔肝肿瘤模型中，AMASS联合¹²⁵I种子比单独使用¹²⁵I种子疗效更优，且无显著副作用。AMASS还能确保辐射剂量均匀分布并简化植入流程。  

 

研究目的：  

解决实体瘤对¹²⁵I种子近距离放疗的放射抵抗性问题，通过镁合金降解产生的氢气增强放疗敏感性，同时利用合金管的机械性能优化种子空间分布。  

 

研究思路：  

材料设计与表征：制备AZ31镁合金管（AMAT）并与¹²⁵I种子组装成AMASS，测试其力学性能（轴向力、弯曲强度等）和pH依赖的降解/产氢特性。  

 

体外机制验证：  

 

构建体外氢放疗装置，验证AMAT产氢对肿瘤细胞（HepG2、MC38、VX2）的放疗增敏作用。  

 

探究氢气增敏机制：检测ROS、线粒体膜电位（MMP）、ATP、DNA损伤（γH2AX）及凋亡相关蛋白表达。  

体内疗效评价：  

 

小鼠皮下瘤模型：植入AMASS后监测瘤内氢气浓度、肿瘤体积及组织病理变化。  

 

兔肝肿瘤模型：通过CT和治疗计划系统（TPS）评估AMASS对种子分布均匀性的改善，并分析抑瘤效果及安全性（血常规、肝肾功能等）。  

 

测量数据及研究意义（标注来源图表）：  

力学性能（表1）：  

 

 

轴向最大力（88.83±6.24 N）、弯曲强度（204.67±13.61 MPa）等参数证明AMASS具备临床植入所需的机械强度，防止种子移位。  

降解与产氢特性（图2 如下）：  

pH越低（5.6 vs 7.3），AMAT腐蚀越快，产氢速率越高（图2c-f）。  

 

 

意义：肿瘤微环境（pH 6.4–7.0）可激活AMAT持续产氢，时间匹配¹²⁵I种子疗效周期（3–4周）。  

体外细胞实验（图3-4）：  

 

 

 

EdU/CCK-8实验（图3a-c 如下）：AMAT+¹²⁵I显著抑制细胞增殖（如MC48细胞72小时存活率降至40%）。  

流式细胞术（图3d-e 如下）：联合处理使MC38细胞凋亡率升至35.2%（单独¹²⁵I为21.3%）。  

 

线粒体功能（图4b-c）：JC-1染色显示MMP崩解，ATP水平下降50%。  

 

DNA损伤（图4d-e）：γH2AX焦点数增加2倍，Western blot（图4f）显示BAX/Bcl-2比值升高，促凋亡通路激活。  

小鼠体内氢气监测（图5a-b）：  

 

 

使用丹麦Unisense氢微电极检测：植入AMASS的肿瘤内氢气浓度持续高于对照组，第1/2/3周电压差分别为475 mV、436 mV、240 mV。  

 

Unisense电极数据的核心意义：  

 

直接证实AMAT在体产氢：首次通过原位微电极技术动态量化肿瘤内氢气浓度，排除间接推断误差。  

 

明确产氢动力学：电压差递减（475→240 mV）反映AMAT随降解产氢量逐渐下降，与材料3–4周降解周期一致，为疗效时间窗提供依据。  

 

关联疗效机制：高氢气浓度期（第1–2周）与显著抑瘤效果（图5c-e）同步，证实氢气是增敏放疗的关键因素。  

兔模型临床转化验证（图6 如下）：

CT成像（图6d如下）：AMASS组种子分布均匀，单独种子组出现迁移（3周时位移明显）。  

肿瘤体积（图6e如下）：AMASS组较单独¹²⁵I组缩小50%。  

安全性（图6f-g 如下）：血清镁离子无升高，主要器官无毒性，证明生物安全性。  

 

结论：  

AMASS兼具力学支撑与pH响应产氢功能，可优化¹²⁵I种子空间分布并克服肿瘤放射抵抗。  

 

氢气通过破坏线粒体功能（降低MMP/ATP）和增强辐射DNA损伤（增加γH2AX），协同提升¹²⁵I种子疗效。  

 

动物实验证实AMASS显著抑制肿瘤生长，且无全身毒性，具备临床转化潜力。