Biomimetic Nanomedicine Targeting Orchestrated Metabolism Coupled with Regulatory Factors to Disrupt the Metabolic Plasticity of Breast Cancer  

靶向调控因子耦合协调代谢的仿生纳米药物破坏乳腺癌代谢可塑性  

来源：ACS Nano  

美国化学学会纳米  

 

摘要内容  

摘要提出了一种集成纳米药物（RGFM），通过同时靶向葡萄糖和谷氨酰胺代谢、抑制关键调控因子mTOR和HIF-1，并阻断自噬营养回收，破坏乳腺癌的代谢可塑性。该纳米药物由葡萄糖氧化酶（消耗葡萄糖）、雷帕霉素（抑制谷氨酰胺代谢并干扰mTOR/HIF-1）和硫化铁（在酸性肿瘤微环境中产生活性氧羟基自由基）组成。实验表明，该策略可协同耗尽乳腺癌营养池，抑制肿瘤生长和转移，且对三阴性乳腺癌效果显著。  

 

研究目的  

开发一种靶向乳腺癌代谢可塑性的纳米药物，解决单一营养剥夺疗法因代谢补偿机制失效的问题，通过同时阻断葡萄糖/谷氨酰胺代谢、抑制关键调控因子（mTOR/HIF-1）及自噬营养回收，实现高效抗肿瘤效果。  

 

研究思路  

纳米药物设计：  

以葡萄糖氧化酶为载体，通过"展开-折叠"技术包载雷帕霉素（RG）。  

表面沉积硫化铁（RGF），再包裹肿瘤细胞膜（RGFM）增强靶向性（图2A）。  

 

体外机制验证：  

消耗葡萄糖并产生活性氧（图2J-K, 图3E-F）。  

 

抑制mTOR/HIF-1通路，上调SIRT-4抑制谷氨酰胺代谢（图4A-B）。  

 

 

促进自噬体形成但阻断自噬体-溶酶体融合，阻止营养回收（图5A-H）。  

 

体内疗效评估：  

验证肿瘤靶向积累（图6A-B）及抑瘤效果（图6C-D）。  

 

比较乳腺癌（4T1）与结肠癌（CT26）的疗效差异（图6E-F）。  

分析代谢组学变化（图8）和关键蛋白表达（图7）。  

 

 

 

测量数据及研究意义（标注来源图/表）  

纳米材料表征（图2B-H）：  

尺寸（~190 nm）、电位（-25 mV）、球形结构及FeS沉积（TEM/EDS）。  

意义：证实纳米药物成功构建，稳定性及酸响应性（pH 6.5释放Fe²⁺）支持肿瘤靶向递送。  

生物活性验证（图2J-K, 图3E-F）：  

葡萄糖氧化酶活性（H₂O₂生成及氧消耗，Unisense氧电极测量）。  

羟基自由基（HPF荧光）。  

意义：丹麦Unisense氧电极数据（图2K）显示，随药物浓度增加，溶解氧从约250 μM降至接近零，直接证明葡萄糖氧化酶有效消耗肿瘤微环境氧气，创造缺氧条件并启动后续Fenton反应。  

细胞机制（图3-5）：  

细胞摄取（图3A-D）、凋亡（图5K-L）及关键蛋白（LC3-II/p62, SIRT-4/HIF-1α）。  

意义：RGFM促进自噬体积累（LC3-II↑）但阻断降解（p62不变），诱导凋亡（caspase-3/8激活）。  

体内疗效（图6-7）：  

肿瘤靶向积累（图6A-B）、抑瘤率81.05%（图6C-D）、转移抑制（图6H）。  

意义：膜包被提升肿瘤蓄积，双重代谢阻断显著抑制三阴性乳腺癌生长。  

组学分析（图4C-E, 图8, 图9）：  

 

 

转录组（下调elf3/sgk2等代谢基因，图4C）。  

代谢组（葡萄糖/谷氨酰胺通路紊乱，图8C）。  

意义：乳腺癌比结肠癌更依赖mTOR/HIF-1（图9A-D），解释疗效差异。  

结论  

成功构建仿生纳米药物RGFM，实现葡萄糖氧化酶高效负载（93.3%）及肿瘤靶向递送。  

通过三重机制协同抗肿瘤：  

葡萄糖氧化酶消耗葡萄糖/氧气；  

雷帕霉素抑制谷氨酰胺代谢并阻断mTOR/HIF-1反馈；  

FeS介导羟基自由基破坏自噬营养回收。  

该策略显著抑制三阴性乳腺癌（4T1/MDA-MB-231）生长和转移（抑瘤率81.05%），但对结肠癌效果较弱，因乳腺癌更依赖mTOR/HIF-1调控代谢可塑性。  

临床潜力：为靶向代谢的三阴性乳腺癌治疗提供新策略。