The role of adipose tissue and subsequent liver tissue hypoxia in obesity and early stage metabolic dysfunction associated steatotic liver disease 脂肪组织和随后的肝组织缺氧在肥胖和早期代谢功能障碍相关脂肪性肝病中的作用

来源：International Journal of Obesity (2024) 48:512 – 522

1. 摘要核心内容


研究背景：肥胖通过脂肪组织（AT）缺氧诱发慢性炎症，进而促进代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的发展。但缺氧在肥胖进展中的动态变化及其在肝脏与脂肪组织中的作用时序尚不明确。

方法：采用高脂高果糖饮食（HFHFD）喂养小鼠20周，监测不同时间点（4/8/12/16/20周）的代谢指标、组织缺氧（活体pO₂测量）、基因表达及组织学变化，并利用胆碱缺乏高脂饮食（CDAHFD）非肥胖脂肪肝模型验证。

关键结果：

脂肪组织缺氧：第8周出现，随肥胖进展持续加重（图3A）。

肝脏缺氧：第16周才显著出现（图3B），此时处于早期MASLD（单纯脂肪变性阶段）。

非肥胖模型（CDAHFD）：未检测到显著肝脏缺氧（图3C），提示肥胖相关过程（如AT缺氧）是肝缺氧的前提。

结论：AT缺氧是肥胖早期事件，肝脏缺氧发生于肥胖后期但仍在MASLD早期；肥胖相关的AT缺氧是MASLD病理机制的关键环节。


2. 研究目的


核心问题：明确进行性肥胖过程中，脂肪组织与肝脏缺氧的发生时序及其在肥胖相关MASLD发展中的作用。

验证假设：

AT缺氧是否早于肝脏缺氧？

肝脏缺氧是否在MASLD早期（无纤维化/炎症阶段）即存在？

缺氧是否依赖于肥胖相关代谢紊乱？


3. 研究思路


4. 测量数据及意义（附图表来源）

检测维度 具体指标 研究意义 数据来源

代谢表型 体重、血脂（TC/LDL↑）、胰岛素抵抗 确认肥胖模型成功，代谢紊乱与缺氧关联性 图1, 表1, 图S1



组织缺氧 活体pO₂（Unisense电极） 直接定量缺氧程度，揭示AT与肝脏缺氧发生时序差异 图3A, 3B, 表2



缺氧基因表达（PCR array） 验证缺氧通路激活，建立缺氧特征基因模型（如AT中Slc2a1↑） 图5, 图6, 表S3-S4


组织染色（pimonidazole阳性面积） 间接证实缺氧，与pO₂数据一致（AT中r=-0.27, p=0.02） 图S3

组织病理 脂肪细胞直径（AT肥大） 解释缺氧机制：肥大>血管生成不足 图S2

肝脏NAS评分（脂肪变性↑，无纤维化） 明确肝缺氧发生于MASLD早期（单纯脂肪变性阶段） 图2, 表S1

非肥胖模型验证 CDAHFD肝脏pO₂（无显著缺氧） 佐证肝缺氧需肥胖相关代谢背景（如AT缺氧），非单纯肝损伤导致 图3C, 表S2


5. 核心结论


缺氧发生时序：

脂肪组织：第8周出现缺氧（图3A），随肥胖持续恶化。

肝脏：第16周才显著缺氧（图3B），此时处于早期MASLD（单纯脂肪变性，NAS=1.5）。

缺氧机制差异：

AT缺氧由脂肪细胞肥大 > 血管生成不足驱动。

肝缺氧与肥胖相关血流动力学改变（如肝内血管阻力↑）相关。

肥胖的关键作用：

非肥胖CDAHFD模型（严重MASH但无肥胖）未出现显著肝缺氧（图3C），表明肥胖相关过程（如AT缺氧）是肝缺氧的前提。

临床意义：

AT缺氧是肥胖早期干预靶点，可能阻断MASLD进展。

肝缺氧在单纯脂肪变性阶段已存在，或是推动MASH转化的关键因素。


6. Unisense电极测量数据的详细解读

技术方法


设备：丹麦Unisense氧敏感微电极（Clark型，尖端直径25μm）。

校准：21% O₂水溶液（饱和氧）与无氧溶液（0.1M抗坏血酸钠）双点校准。

操作：

麻醉小鼠开腹后，微操纵器将电极插入性腺AT（2mm）或肝左叶（3mm后退0.5mm）。

每组织测3次，取90秒稳定信号均值。


研究意义


直接定量活体缺氧：

克服间接标志物（如HIF-1α）受多因素调控的局限，提供实时原位pO₂值（单位：mmHg）。

图3A/B显示AT与肝pO₂的动态下降趋势，明确缺氧发生时序。

验证缺氧病理机制：

pO₂降低与脂肪细胞直径↑（图S2）、缺氧基因表达↑（如AT中Slc2a1，图5B）、pimonidazole染色↑（图S3）显著相关，多维度交叉验证结果可靠性。

揭示器官特异性：

AT pO₂在第8周即显著↓（早于肝），且与代谢参数（血糖↑、LDL↑）强相关（表3），提示AT缺氧是肥胖代谢紊乱的早期驱动因素。

支撑核心结论：

肝pO₂在CDAHFD模型无变化（图3C），排除单纯肝损伤导致缺氧，突出肥胖微环境的重要性。


技术优势


高空间分辨率：微电极尖端可定位特定组织区域（如肝小叶不同区带）。

活体动态监测：避免离体组织氧扩散造成的测量偏差。

定量精准性：为基因表达和组织染色提供客观基准，支撑后续缺氧特征基因模型的建立（图6）。


总结


该研究通过Unisense活体pO₂监测结合多组学分析，首次揭示肥胖发展中AT缺氧早于肝脏缺氧，且肝脏缺氧在MASLD早期（单纯脂肪变性阶段）即存在。非肥胖模型的阴性结果表明，肥胖相关AT缺氧是肝缺氧的必要条件，为靶向AT缺氧预防MASLD提供了理论依据。