Radiotherapy activates picolinium prodrugs in tumours

2024-放疗在肿瘤中激活 picolinium 前药

来源：Nature Chemistry(2024)，doi:10.1038/s41557-024-01501-4

 

1.摘要核心内容

本文提出了一种基于放疗激活的吡啶鎓前药（NAP）系统，通过结合光诱导电子转移（PET）化学与放疗技术，开发了一种新型的辐射可移除保护基团。该保护基团（NAP）在放疗产生的水合电子（e⁻aq）作用下高效释放功能分子（如荧光染料或毒素），并成功应用于抗体药物偶联物（ADC）。实验表明，NAP在放疗下的释放效率优于现有保护基团，且设计的ADC在细胞和荷瘤小鼠中展现出显著的抗肿瘤效果，为下一代ADC的开发提供了新思路。

 

研究目的

核心目标：开发一种高效、广谱的放疗激活前药策略，解决现有放疗激活前药效率低、化学选择性差的问题。

科学问题：如何利用放疗诱导的水合电子（e⁻aq）实现肿瘤内药物的精准释放，并验证其在ADC中的应用潜力？

 

研究思路

1. 保护基筛选：通过合成不同取代位点和电荷的吡啶衍生物（化合物1-9），筛选出对e⁻aq响应最敏感的N-烷基-4-吡啶鎓（NAP）（图2）。

 

2. 机制验证：结合理论计算和实验（如自由基捕获、UPLC-MS分析），揭示NAP通过捕获e⁻aq触发C-O键断裂释放功能分子的机制（图2e-f，Extended Data Fig.1）。

 

 

3.应用开发：

荧光探针验证：设计NAPC-AMC和NAPC-MeRho探针，验证其在细胞和肿瘤中的放疗激活释放（图3-4）。

 

ADC构建：将NAP保护基整合到靶向FAP的ADC中（sibrotuzumab-NAPC-MMAE），通过放疗激活释放毒素MMAE（图5-6）。

 

4. 体内外验证：通过细胞毒性实验、荷瘤小鼠模型和PET成像，评估ADC的稳定性、药物释放效率和抗肿瘤效果（图5-6）。

 

 

测量数据及意义

 

 

结论

1.NAP的高效性：NAP保护基通过捕获e⁻aq实现高效药物释放，其释放效率（G值137 nM Gy⁻¹）接近理论极限，优于现有保护基。

2.ADC应用成功：设计的NAPC-ADC在荷瘤小鼠中实现MMAE的精准释放，显著抑制肿瘤生长且无显著毒性。

3.临床潜力：该策略为开发放疗激活的下一代ADC提供了化学基础，尤其适用于难切除肿瘤的联合治疗。

 

Unisense电极数据的意义

 

实验条件验证：

Unisense OX-50电极用于实时监测细胞和肿瘤微环境中的氧浓度，确认实验在缺氧条件（1%O₂）下进行，模拟实体瘤的生理环境（Methods部分）。

研究意义：

1.机制验证：缺氧环境减少氧自由基干扰，确保e⁻aq主导NAP的还原反应，支持放疗激活的化学机制。

2.临床相关性：实体瘤普遍缺氧，Unisense数据证明该策略在真实肿瘤微环境中的可行性，增强转化潜力。