Metabolic Adaptation in Epilepsy: From Acute Response to Chronic Impairment

癫痫的代谢适应：从急性反应到慢性损伤

来源：Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 9640

 

摘要内容

摘要指出，癫痫的特征是神经元异常放电导致的代谢需求激增。急性癫痫活动（如持续8小时的癫痫样事件，SLEs）会通过上调呼吸链和氧化磷酸化系统相关蛋白，短期内提升ATP生产能力；而慢性癫痫（如颞叶癫痫患者或匹罗卡品大鼠模型）则表现为ATP生产能力显著下降（25-40%），伴随线粒体功能障碍。研究揭示了癫痫代谢适应的动态变化机制。

研究目的

探究急性癫痫活动（持续癫痫样放电）对脑组织代谢能力的短期适应机制。

比较慢性癫痫（人类患者及动物模型）的代谢能力变化，揭示长期癫痫对能量代谢的损害。

通过多组学数据（蛋白质组、转录组）和代谢模型，解析代谢酶调控的分子机制。

研究思路

急性模型

使用Wistar大鼠脑切片，通过无镁人工脑脊液（Mg²⁺-free aCSF）诱导持续8小时的癫痫样事件（SLEs）。

测量电生理活动（图1B）、组织氧分压（ptiO₂，图1C）及脑氧代谢率（CMRO₂）。

结合蛋白质组学（图2）和代谢动力学模型（图3-4），评估代谢酶丰度与ATP生产能力的关系。

慢性模型

分析匹罗卡品诱导的大鼠颞叶癫痫（MTLE）模型的蛋白质组数据（图5）。

整合人类颞叶癫痫（TLE）患者的蛋白质组（图6）和转录组数据（GSE134697，图7），验证代谢能力下调的跨物种一致性。

测量数据及其意义

电生理与氧分压数据（图1B-C）

意义证实癫痫活动显著增加脑氧代谢率（CMRO₂从对照组的33.22 mmHg·s⁻¹增至67.80 mmHg·s⁻¹）。

技术细节使用丹麦Unisense电极测量ptiO₂，通过反应-扩散模型计算CMRO₂，揭示癫痫期间能量需求的动态变化。

蛋白质组学数据（图2）

 

意义急性癫痫中呼吸链和氧化磷酸化系统（OXPHOS）蛋白（如Ndufa9，图4）协调性上调（平均+13%），慢性癫痫中相关蛋白显著下调（-25-40%）。

 

图表图4显示Ndufa9与ATP生产能力的正相关（p=0.00006）；图6-7显示人类TLE中ATP合成酶（AT5F1）等蛋白表达降低。

代谢模型分析（图3-7）

意义急性癫痫提升线粒体ATP合成（图3A），而慢性癫痫中质子泄漏增加、ATP效率下降（图5D-E）。

 

 

图表图3显示ATP生产量增加10%；图5显示慢性MTLE模型ATP产能下降40%。

结论

急性癫痫通过上调呼吸链和OXPHOS蛋白，短期提升ATP生产能力以应对能量需求（图3-4）。

慢性癫痫长期反复癫痫活动导致线粒体功能障碍，ATP产能显著下降（图5-7），可能与血管损伤、氧化应激及代谢酶表达下调相关。

 

 

临床意义慢性癫痫的代谢能力下降可能加重癫痫发作，形成恶性循环。

丹麦Unisense电极数据的详细解读

技术应用

使用Unisense Clark型氧电极，通过垂直移动探针（20μm步进）测量脑切片不同深度的组织氧分压（ptiO₂）。

 

图1C显示癫痫组织中ptiO₂显著低于对照组，反映癫痫活动期间氧耗增加。

研究意义

通过ptiO₂深度分布计算CMRO₂，量化癫痫期间的代谢需求变化（图1C）。

发现癫痫间期（basal CMRO₂）和发作期（SLE-associated CMRO₂）代谢率差异（71.38 vs.67.80 mmHg·s⁻¹），表明癫痫活动持续加剧能量消耗。

为后续代谢模型（如ATP生产量模拟）提供关键生理参数，验证急性代谢适应的必要性。