Intestine-Targeted Controlled Hydrogen-Releasing MgH₂Microcapsules for Improving the Mitochondrial Metabolism of Inflammatory Bowel Disease

肠道靶向控氢释放MgH2微胶囊改善炎症性肠病线粒体代谢

来源：Advanced Functional Materials 2024，34,2316227

 

摘要核心内容

该论文开发了一种肠道靶向控释氢气的微胶囊（MgH2 EC ES），通过多层乳化法将MgH2颗粒封装于乙基纤维素（EC）疏水网络外层包覆肠溶材料Eudragit S100（ES）。该微胶囊在胃酸（pH 1.2）中稳定，在肠道（pH 7.0）中通过ES溶胀和EC的缓释作用实现持续产氢。在小鼠结肠炎模型中，高剂量（800 mg/kg）的MgH2 EC ES微胶囊治疗效果优于一线药物5-ASA，显著恢复结肠长度、黏膜屏障和线粒体能量代谢。机制研究表明，H₂通过保护线粒体电子传递链复合物免受氧化损伤，增强肠道细胞的能量代谢以支持黏膜修复。

研究目的

核心问题：解决现有氢疗法（如富氢水）的氢气溶解度低、胃酸快速分解导致肠道递送效率低的问题。

创新点：开发一种pH响应型肠道靶向递送系统，实现氢气在肠道的可控缓释，并阐明H₂通过保护线粒体功能改善结肠炎的机制。

研究思路

材料设计：

核心结构：MgH2作为高容量固态储氢材料（产氢量923 mL/g），EC疏水网络延缓水解，ES肠溶层防止胃酸分解。

合成方法：通过油-醇-油多步乳化法构建核壳结构（图1a）。

 

性能验证：

体外实验：验证微胶囊的pH响应释放行为（图1h-i，图S6）。

体内递送：通过荧光成像（图2a-c）和ICP检测（图S8）验证肠道靶向性。

治疗效果：在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中评估体重、DAI评分、结肠长度、组织病理学等指标（图3）。

机制研究：通过RNA测序、线粒体ATP检测、Western blot等手段揭示H₂对线粒体复合物的保护作用（图5-6）。

 

关键数据及其研究意义

结构与释放性能：

图1c-g：SEM和共聚焦图像显示微胶囊的核壳结构，MgH2颗粒被EC/ES包裹。

图1i：体外模拟肠道液中，MgH2 EC ES在6小时内释放80%的H₂，而裸MgH2在胃酸中5分钟完全分解。

意义：验证了微胶囊的pH响应性和缓释能力。

体内递送与H₂浓度：

图2d：Unisense电极检测显示，口服微胶囊后6小时结肠H₂浓度达到饱和（约1.6 ppm），显著高于胃部。

 

图S8：ICP检测表明微胶囊在肠道滞留6小时时达峰值（54.4%），24小时基本排出。

意义：证实了微胶囊的肠道靶向性和H₂的持续释放。

治疗效果：

 

图3b-h：高剂量微胶囊组（MgH2_HD）的结肠长度恢复（89.7%vs模型组）、DAI评分降低（与5-ASA相当），且组织病理学评分显著优于5-ASA。

 

图4a-e：免疫荧光显示微胶囊组ZO-1和Occludin蛋白水平恢复，Ki-67阳性细胞增多，提示黏膜屏障修复和干细胞增殖。

意义：H₂通过促进黏膜再生和抑制炎症改善结肠炎。

线粒体机制：

 

图6b：高剂量微胶囊组结肠线粒体ATP水平高于正常组（1.5倍）。

图6f-g：Western blot显示微胶囊组线粒体复合物（II、IV、V）表达显著恢复。

意义：H₂保护线粒体电子传递链复合物免受氧化损伤，增强能量代谢。

结论

MgH2 EC ES微胶囊成功实现了肠道靶向控释H₂，产氢效率高且生物安全性好。

在小鼠结肠炎模型中，高剂量微胶囊通过恢复黏膜屏障、促进干细胞增殖和抑制炎症，疗效优于5-ASA。

机制创新：首次揭示H₂通过保护线粒体复合物（如SDHA）减少电子泄漏，维持ATP合成，为氢疗法的代谢调控机制提供了新视角。

Unisense电极数据的详细解读

实验设计：

图1i：体外模拟胃液（pH 1.2）和肠液（pH 7.0）中，使用Unisense氢电极实时监测H₂浓度变化。

图2d：通过结肠插管术，在口服微胶囊后不同时间点（0-6小时）直接测量结肠内溶解的H₂浓度。

数据意义：

高灵敏度：Unisense电极可检测低至0.01 ppm的H₂，精准反映微胶囊在肠道的释放动力学。

验证靶向性：图2d显示H₂在胃部几乎无释放（<0.2 ppm），而在结肠6小时达饱和（1.6 ppm），直接证明微胶囊的pH响应性。

支持治疗机制：结肠H₂浓度与ATP水平（图6b）和线粒体复合物恢复（图6f）正相关，表明H₂的局部高浓度是疗效的关键。

技术优势：相比气相色谱（GC），Unisense电极无需密封取样，可实时监测活体肠道H₂动态，为体内递送研究提供了可靠工具。

以上总结覆盖了论文的核心内容、方法创新、数据支撑及临床转化意义，尤其突出了Unisense电极在验证递送系统和疗效机制中的关键作用。