Self-Disassembling and Oxygen-Generating Porphyrin-Lipoprotein Nanoparticle for Targeted Glioblastoma Resection and Enhanced Photodynamic Therapy

 

靶向胶质母细胞瘤切除和增强光动力治疗的自分解和产氧卟啉脂蛋白纳米颗粒

 

来源：Advanced Materials 2024，36，.202307454

 

摘要内容

 

论文提出了一种自拆卸产氧的卟啉脂蛋白纳米颗粒（PLCNP），用于胶质母细胞瘤（GBM）的荧光引导手术（FGS）和增强光动力治疗（PDT）。PLCNP通过巨胞饮作用靶向GBM，其CaO₂核心减少卟啉脂质的自淬灭效应，提高荧光强度；同时，CaO₂在酸性溶酶体中分解产氧，缓解肿瘤缺氧微环境，增强PDT疗效并抑制缺氧诱导的肿瘤进展。

 

研究目的

 

解决GBM术后残留和复发问题：传统手术难以彻底切除侵袭性肿瘤，且术后残留的缺氧微环境限制PDT疗效。

 

开发多功能纳米诊疗平台：整合FGS和PDT，实现精准肿瘤切除和术后残留的靶向清除。

 

研究思路

 

纳米颗粒设计：

 

核心：CaO₂用于产氧（H₂O₂分解为O₂）和促进溶酶体逃逸。

 

外壳：重组高密度脂蛋白（rHDL）包裹CaO₂，利用其穿透血脑屏障（BBB）和巨胞饮靶向GBM细胞。

 

荧光/PDT功能：卟啉脂质（porphyrin-lipid）作为荧光探针和光敏剂。

 

机制验证：

 

靶向性：通过巨胞饮途径在GBM细胞中富集。

 

自拆卸与荧光增强：CaO₂核心促进纳米颗粒在溶酶体中解体，释放卟啉脂质并减少自淬灭。

 

缺氧改善：CaO₂产氧缓解肿瘤缺氧，增强PDT的活性氧（ROS）生成。

 

测量数据及其意义

 

纳米颗粒表征（图1c-f）：

 

 

尺寸与形貌：PLCNP直径20-50 nm，球形结构（TEM验证）。

 

稳定性：CaO₂负载量约63%，3个月后保留61%，显示良好稳定性。

 

意义：证实纳米颗粒成功构建，适合体内递送。

 

荧光增强与溶酶体逃逸（图2c-g）：

 

自淬灭效率：PLCNP比无CaO₂的PLNP低（图2d），荧光强度提高。

 

溶酶体逃逸：PLCNP与溶酶体标记物共定位系数低于PLNP（图2f）。

 

意义：CaO₂促进纳米颗粒解体，释放卟啉脂质，增强肿瘤荧光信号。

 

靶向积累与巨胞饮验证（图3a-e）：

 

体外摄取：PLCNP在GBM细胞中的摄取量是正常细胞的20倍（图S13a）。

 

体内荧光成像：PLCNP在GBM组织中的荧光强度是游离卟啉的5.91倍（图3b-c）。

 

巨胞饮抑制实验：EIPA（巨胞饮抑制剂）减少45%的肿瘤积累（图3d）。

 

意义：证实PLCNP通过巨胞饮靶向GBM，实现高效富集。

 

ROS生成与缺氧缓解（图4b-d，图S14a）：

 

ROS水平：PLCNP处理的GBM细胞ROS强度是PLNP的2.1倍（图4d）。

 

氧分压（pO₂）：Unisense电极测量显示，PLCNP显著提高肿瘤组织pO₂（图S14a）。

 

意义：CaO₂产氧改善缺氧微环境，增强PDT疗效。

 

治疗效果评估（图5b-f）：

 

肿瘤体积：PLCNP+手术+PDT组肿瘤体积缩小73.83%（图5c）。

 

生存期：PLCNP组中位生存期92天，42.86%存活超100天（图5d）。

 

意义：PLCNP联合治疗显著抑制术后复发，延长生存期。

 

Unisense电极数据的详细解读

 

数据来源：图S14a（Supporting Information）使用丹麦Unisense氧微电极测量肿瘤组织氧分压（pO₂）。

 

结果：PLCNP处理后的肿瘤pO₂显著高于对照组（saline和PLNP），表明CaO₂核心有效释放O₂。

 

研究意义：

 

验证产氧机制：直接证明PLCNP通过分解CaO₂缓解肿瘤缺氧，这是增强PDT的关键。

 

克服PDT瓶颈：PDT依赖氧气生成ROS，而肿瘤缺氧是PDT疗效的主要限制因素。PLCNP的产氧能力使PDT在低氧环境中仍能高效杀伤肿瘤细胞。

 

避免缺氧恶化：传统PDT会消耗氧气加剧缺氧，而PLCNP通过持续供氧打破恶性循环，抑制缺氧诱导的肿瘤侵袭性。

 

结论

 

PLCNP是一种多功能纳米诊疗平台：

 

精准手术导航：通过靶向积累和荧光增强实现术中实时肿瘤可视化。

 

高效PDT：CaO₂产氧改善缺氧微环境，提升ROS生成效率。

 

安全性与临床潜力：低剂量（5 mg/kg卟啉脂质）即可显著延长生存期，且无显著毒性（图6）。

 

研究启示：自拆卸和氧生成策略可拓展至其他缺氧相关肿瘤治疗（如化疗、放疗）。

 

总结：PLCNP通过整合靶向递送、荧光引导和氧生成功能，为GBM的精准切除和术后残留清除提供了创新解决方案，具有重要临床转化价值。