The effects of CO2 levels and body temperature on brain interstitial pH alterations during the induction of hypoxic-ischemic encephalopathy in newborn pigs

二氧化碳水平和体温对新生猪缺氧缺血性脑病诱导过程中脑间质pH变化的影响

来源：Heliyon 10 (2024)e28607

 

摘要

核心内容

该研究通过比较新生猪模型中常氧（38.5°C）和低温（33.5°C）条件下，由缺氧（6% O₂）或窒息（6% O₂/20% CO₂）引发的脑间质pH（pHbrain）变化，揭示了以下发现：

常温条件下，缺氧和窒息均导致严重的脑酸中毒（pHbrain最低降至~5.9），且脑酸中毒程度远超动脉血酸中毒（pHa最低降至7.24-6.78）。

低温条件显著缓解缺氧引起的脑酸中毒（pHbrain最低6.81），但对窒息引起的酸中毒改善有限（pHbrain最低6.27）。

恢复期所有组别pHbrain均恢复正常，未出现碱中毒反弹。

 

研究目的

探讨不同缺氧类型（缺氧vs窒息）和体温对脑酸中毒的影响，以优化新生猪HIE模型的生理机制研究，并为低温治疗的神经保护机制提供依据。

 

研究思路

实验分组：4组新生猪（n=5-6/组）分别接受：

H-NT：常温缺氧（6% O₂）

A-NT：常温窒息（6% O₂/20% CO₂）

H-HT：低温缺氧

A-HT：低温窒息

干预流程：20分钟缺氧/窒息处理 + 60分钟恢复期。

测量指标：动脉血压（MABP）、心率（HR）、血气参数（pO₂、pCO₂、pHₐ）、血糖、乳酸、脑间质pH（pHbrain）。

分析方法：统计学比较组间差异，多变量回归分析pH与代谢指标的关系。

 

关键数据及研究意义

 

测量数据来源与意义

生理参数（表1）：

 

MABP、HR、cSO₂、pO₂、pCO₂、血糖：反映整体循环和代谢状态。例如，窒息组pCO₂显著升高（161.6 mmHg），表明高碳酸血症。

 

意义：验证模型有效性，显示缺氧/窒息对全身代谢的影响差异。

pHₐ与pHbrain变化（图3）：

 

常温条件：缺氧和窒息均导致pHbrain急剧下降（H-NT:5.93，A-NT:5.90），但pHₐ下降幅度不同（H-NT:7.24→7.24，A-NT:7.50→6.78）。

 

低温条件：H-HT组pHbrain仅降至6.81，而A-HT组仍为6.27。

 

意义：低温对缺氧的保护优于窒息，可能与CO₂积累抵消低温效果有关。

代谢指标（图4）：

 

 

乳酸和碱剩余（BE(b)）：缺氧和窒息均引发严重代谢酸中毒（乳酸峰值~10 mmol/L，BE(b)下降至-20 mmol/L）。

 

低温效应：显著降低窒息组的乳酸积累（A-HT乳酸峰值7.85 vs A-NT 10.56），但对缺氧组无显著改善。

 

意义：低温通过减少乳酸生成缓解酸中毒，但窒息的高CO₂可能抑制此效应。

pH与代谢指标相关性（图5）：

 

pHₐ与乳酸+pCO₂：强相关（R²=0.83-0.93），验证酸中毒的代谢/呼吸混合机制。

 

pHbrain与乳酸+pCO₂：相关性较弱且组间差异大（R²=0.46-0.89），提示脑酸中毒受局部微环境调控。

 

意义：脑酸中毒机制复杂，需结合代谢、血流和CO₂扩散等多因素分析。

 

结论解读

常温缺氧与窒息：两者均导致严重脑酸中毒，但机制不同：

 

缺氧以乳酸酸中毒为主（高灌注促进葡萄糖代谢）。

 

窒息叠加高碳酸血症（CO₂扩散直接降低pHbrain）。

低温的差异保护：

 

缺氧：低温减少脑代谢需求，抑制乳酸生成，显著缓解酸中毒。

 

窒息：CO₂介导的酸中毒难以通过低温改善，提示低温治疗对高碳酸血症患者的局限性。

恢复期无碱中毒：脑pH恢复平稳，提示新生猪模型未出现继发性损伤（如再灌注后活性氧爆发）。

 

Unisense电极数据的核心意义

直接测量脑间质pH：  

 

   使用丹麦Unisense的pH选择性微电极（图1），直接插入皮层测量pHbrain，克服了传统间接方法（如动脉血pH或磁共振波谱）的空间分辨率不足问题。图2显示实时pH动态变化，揭示脑微环境对缺氧/窒息的快速响应。

 

揭示脑-血pH梯度：  

 

   在常温缺氧（H-NT）中，pHbrain（5.93）与pHₐ（7.24）差异达1.31单位，而窒息（A-NT）差异为0.88单位（pHbrain 5.90 vs pHₐ 6.78）。这种梯度提示血脑屏障对H⁺/CO₂扩散的调控作用，低温可能通过减少乳酸跨屏障转运减轻酸中毒（H-HT梯度缩小）。

指导临床模型优化：  

 

   在新生猪模型中，窒息比缺氧更接近人类围产期窒息病理（高CO₂），但两者均导致严重脑酸中毒。低温对缺氧的保护效果提示其在单纯缺氧性损伤中的优势，而窒息需联合CO₂管理策略。

机制研究价值：  

 

   pHbrain数据为后续研究神经兴奋性（如NMDA受体受pH调控）和细胞死亡通路（酸敏感离子通道）提供关键参数，推动靶向干预（如pH缓冲剂或乳酸转运抑制剂）的开发。