4.2 分级恢复正常碳酸血症（GRN）


如上所述（见结果），实验性窒息期间的酸中毒有两个不同的组成部分，呼吸性和代谢性，前者在脑和体中幅度更大，由高碳酸血症引起。GRN通过延长呼吸性酸中毒的持续时间减缓了窒息后的pH恢复，并延长了脑和体PO₂的过冲。这些效应对窒息后预后是否有益并不立即明显。然而，可以readily assume GRN期间较低脑pH的窒息后癫痫发作抑制作用（见上文，及例如参考文献），这种效应已由等人在平行研究中直接证明。


根据定义，高碳酸血症引起酸中毒而不引起任何碱缺失；碱缺失的产生严格依赖于代谢性（乳酸）酸中毒。这意味着GRN在窒息恢复期间维持的较低pH不会增强碱缺失。可以推测，由于酸中毒，无论代谢性或呼吸性，都可以限制乳酸的产生，GRN甚至可能有助于正常碱含量的恢复。


在窒息足月婴儿中并不少见，低碳酸血症经常发生在通气——尤其是早产——婴儿中。临床研究中已显示低碳酸血症与新生儿HIE不良预后之间的关联。CO₂对缺氧缺血性损伤的神经保护作用已在大鼠和仔猪缺氧期间得到证实，这实际上将实验性损伤从缺氧转变为窒息。低碳酸血症对早产人脑在出生后最初几天特别有害，因为它导致脑低灌注，并经常导致脑室周围白质软化的发展。轻度允许性高碳酸血症已被反复建议作为一种安全操作，可减少因支气管肺发育不良引起的肺损伤，然而，关于其最佳使用尚无一般性建议，具有有益而非不良后果的高碳酸血症水平仍不清楚。关于目前这一问题上相互矛盾的研究现状，值得指出的是，上述关于允许性高碳酸血症的研究侧重于出生后数天或数周内人类新生儿的血气。例如，在一项关于通气极低出生体重早产婴儿的研究中，发现出生后第一周的高碳酸血症导致脑自身调节的进行性丧失，伴随脑损伤风险。相比之下，此处研究的GRN在窒息后立即应用，对应于复杂分娩后子宫外生活的第一小时。这是严重窒息新生儿经常具有不稳定血气水平、伴有严重高氧血症和严重低碳酸血症发作（动脉PO₂和PCO₂分别>200mmHg和<20mmHg）的时间，这些波动本身被认为对脑损伤有重大贡献。鉴于PO₂对PCO₂的陡峭依赖性，维持PO₂稳定性的策略可能基于允许性高碳酸血症或GRN的改進。


在我们所有实验中，RRN恢复窒息后前15分钟脑和体PO₂中看到的短暂过冲，很容易用内源性补偿机制仍在作用时突然有正常空气可用来解释。除CBF增加外，线粒体呼吸抑制和氧消耗减少可能也参与其中。短暂PO₂过冲在已获得完全功能肺气体交换的P6或P11大鼠中很可能被夸大，与人类新生儿不同，因此早期恢复期间PO₂瞬变的幅度和持续时间应在模型框架内考虑。值得注意的是，在RRN实验中，过冲后PO₂趋向低氧水平的趋势持续一个多小时，而在GRN实验中，只要吸入气体含有CO₂，脑和体中均可见升高的PO₂水平。这些数据指向GRN对肺onset期间脑氧合的有益作用。


GRN期间看到的脑高氧可能引起对其神经毒性效应的担忧。然而，与富氧复苏不同，GRN期间吸入氧分数未升高，与GRN诱导的高碳酸血症酸中毒并行。再灌注期间治疗性高碳酸血症已被证明可减轻炎症并减少体内兔缺血性肺损伤模型中的自由基介导损伤，减缓再氧化期间pH的突然增加被发现可减少灌注大鼠肝脏的缺氧损伤。基于他们自己和别人的数据，Halestrap及其同事得出结论，在心脏细胞再灌注的最初几分钟内，线粒体基质中显著的超氧化物产生不太可能，且活性氧物种的大量增加仅在线粒体通透性转换孔开放后发生，后者在pH值低于7时保持抑制。因此，有理由认为与GRN基础高碳酸血症酸中毒相关的短期高氧本身并非有害。


总之，在目前的工作中，使用GRN作为窒息后早期恢复期间脑保护干预的基本原理是通过使脑保留机制的活动超过窒息期来增强内源性神经保护。在此，我们要强调使用目前的GRN方案是一项转化概念验证研究，其中descending CO₂水平（10%和5%CO₂）的幅度和持续时间并非旨在按原样在临床中测试。事实上，我们有令人信服的初步证据表明，基于5%CO₂的温和得多的GRN方案可在间歇性窒息范式后抑制新皮层癫痫发作。


4.3 血脑屏障


V_BBB是脑组织与血液之间存在的跨内皮电位差。呼吸性pH变化引起V_BBB的大偏移，这已在实验动物的有创记录和人类受试者的头皮处测量。在目前实验中，脑和体pH微电极的参比电极测量组织电位，V_BBB作为它们的差异获得。V_BBB对窒息的反应是平滑的，它们似乎主要跟随体pH（≈血pH）的变化——这在缺氧时很明显，当时脑pH和体pH向相反方向偏移。然而，没有理由假设V_BBB仅依赖于一个变量，因为它起源于形成BBB细胞的顶膜和基底膜电位之间的差异。如果发生大规模BBB破坏，它会分流V_BBB，并在V_BBB信号中看到短暂偏移。我们在目前实验中未发现窒息导致显著BBB破坏的任何迹象。相反，目前结果表明BBB至少大部分（如果不是完全）保持完整。


V_BBB可以容易地进行非侵入性测量，这提出了使用一个专门用于监测直流偏移的脑电图通道可能为BA后的脑监测开辟新窗口的想法。


致谢、利益冲突声明、作者贡献、Data Availability Statement及参考文献部分格式不变，此处从略。