肠道病原体感染的易感性受宿主和微生物群相关防御系统的调节。宿主的生理机能和免疫力会影响消化道的不同生境，从而在整个消化道中筛选出最合适的微生物群落。然后，微生物群通过训练宿主免疫力和阻止潜在病原体获得在肠道内生长所需的资源和营养位，在一定程度上起到了抵抗病原体定植的作用。然而，许多肠道病原体已经进化出毒力系统，通过在肠道中设计不同的生长壁龛来避免微生物群介导的定植阻力。这种机制通常仍需要足够数量的病原体到达下肠，才能引发宿主的实质性反应，从而改变肠道环境。鉴于这种限制，宿主内在的防御系统必须能迅速限制摄入微生物的存活（尤其是在上消化道），以保持对感染的最大防御能力。这种类型的抵抗力主要由先天产生和分泌的具有抗菌特性的化合物提供，如宿主衍生的抗菌肽、胆汁中的各种成分和胃酸。病原体要感染宿主并导致疾病，最终必须避免或避开抗菌防御系统和营养限制的共同作用。

我们之前的研究表明，感染了疟原虫（一种在红细胞感染状态下在血液中复制的病原体）的小鼠对NTS定殖的易感性增加。本文的研究结果将沙门氏菌的植入与之前未报道的、在感染疟原虫期间与炎症信号相关的胃酸长期减少联系起来，从而加深了我们对疟疾如何影响病原体定植抗性的理解。

健康动物胃中的低pH值是许多细菌病原体定植的重要瓶颈，包括鼠伤寒沙门氏菌和相关细菌。质子泵抑制剂等影响人类胃酸分泌的药物被认为是改变肠道微生物群和增加肠道感染病原体（包括沙门氏菌等）易感性的风险因素。在我们的模型中，疟疾期间胃酸pH值过高与感染后鼠伤寒沙门氏菌数量增加有关，而在鼠伤寒沙门氏菌接种前外源性刺激胃酸分泌可迅速恢复对定植的抵抗力，这表明寄生虫诱导的低氯酸血症是导致二次感染易感性增加的原因。

通常情况下，胃腺顶细胞会受到附近细胞释放的组胺、胃泌素和乙酰胆碱的联合刺激，导致顶细胞的H+/K+-ATPase质子泵向顶端转移，从而使胃酸分泌活跃地进入胃腔。体生长抑素是胃酸分泌的主要激素抑制剂，它直接作用于胃顶细胞，并间接抑制肠石蜡样细胞释放组胺。为了支持疟原虫感染改变胃酸释放正常信号的观点，我们发现寄生虫感染小鼠的胃组织中体生长抑素表达增加，而胃泌素表达减少，这表明胃顶叶细胞刺激减少是胃pH值升高的潜在机制。这一机制与我们的研究结果一致，即顶叶细胞丰度不变，H2R激动剂的刺激导致胃酸分泌。

在胃幽门螺旋杆菌感染的情况下，局部产生的促炎细胞因子，包括TNF-α，可影响并抑制胃顶叶细胞分泌胃酸。我们的研究结果将这一概念延伸到了寄生虫感染，因为在疟原虫感染期间，抗体阻断TNF-α信号足以维持正常的胃酸度和定植抵抗力。已知TNF-α也参与了小鼠和人类对疟疾的先天性免疫反应，并且似乎有助于限制寄生虫在宿主细胞中的复制，这支持了我们的数据，即用TNF-α阻断抗体处理的小鼠会出现较高的循环寄生虫血症。这种炎症细胞因子反应可能是我们的模型与人类疟疾相关的播散性沙门氏菌病易感性之间的共同机制。目前仍不清楚低酸性环境是否会直接或间接（如通过改变消化或维生素的可用性）影响微生物群的其他部分，从而产生之前观察到的微生物群落组成的变化，或者这些变化是否是疟原虫感染对消化道的额外影响的结果。

在撒哈拉以南非洲，疟疾与儿童全身性NTS感染的风险较高有关。虽然先前在小鼠模型中的工作有助于阐明对疟原虫的免疫反应元素如何促进鼠伤寒沙门氏菌的全身感染，但我们目前的研究结果表明，疟原虫相关的胃酸过少症的额外机制是潜在的疟疾增加了对鼠伤寒沙门氏菌定植的易感性。这种初始细菌杀伤力的普遍降低尤其有利于目前在非洲流行的耐多药ST313分离物，它们表现出基因组降解和炎症激活能力降低。诱导炎症被公认为是NTS在宿主体内定殖的通常策略的一部分，但无法诱导大量肠道炎症反应的无毒鼠伤寒杆菌却显示出了与疟原虫相当的定殖增强效应。这表明，在疟疾的情况下，胃和肠道上部对细菌的杀伤力降低，可以弥补在目前流通的菌株中发现的NTS致病基因缺陷。此外，与疟疾相关的定植抗性抑制可能有助于澄清为什么这种明显的缺陷没有被该区域的选择性压力所消除，从而使其向肠外致病的生活方式发展，并最终增加高风险血流NTS感染的几率。