阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD），俗称老年痴呆，是一种以记忆衰退和认知功能进行性下降为特征的神经退行性疾病。随着人口老龄化，我国AD患者预计到2050年将超过3000万例，给社会和家庭带来沉重负担。科学家发现，这种病可能与大脑中一种叫"β-淀粉样蛋白"的有害物质堆积[1]以及大脑中多巴胺系统的失调[2-4]有关。但目前医学界还没有找到完全治愈的方法。现有的无创脑部电刺激治疗虽然有一定效果，但存在两个主要难题：一是难以精准刺激到大脑深部的关键区域，二是无法实时监测脑内化学物质的变化。此外，目前缺乏能够同时实现精准刺激和监测的微型脑部治疗设备。

在微纳传感技术创新研究群体和前沿交叉研判战略研究联合等项目支持下，中国科学院空天信息创新研究院（简称“中科院空天院”）吴一戎/宋轶琳/蔡新霞团队在Nature Communications上发表了题为“Integrated dopamine sensing and 40 Hz hippocampal stimulation improves cognitive performance in Alzheimer’s mouse models”的最新研究成果，研发了一种双模双向柔性脑机接口神经微电极NeuroRevive-FlexChip。集成多巴胺实时监测、神经电活动记录和原位电刺激功能，发现了40Hz微电流靶向刺激海马区后，诱发AD小鼠海马体神经元多巴胺释放和微观神经振荡，改善AD小鼠认知功能。研究发现，采用NeuroRevive-FlexChip进行40Hz电刺激，会诱发多巴胺水平短暂升高，并呈现刺激结束后短期重启现象。在重启期内，神经元放电模式从簇状放电（burst firing），转变为持续性放电（tonic firing）。最终，经过治疗的AD小鼠在Y迷宫测试中的认知能力增强；微观神经分子与细胞分析也证实该干预可有效减少Aβ42沉积，并诱导小胶质细胞形态重塑。这一创新性技术实现了电生理-电化学双模态检测与神经调控的器件集成，为AD的精准干预和治疗靶点寻找提供了技术平台。该技术有望突破现有AD治疗中深部脑区靶向性不足与多模式检测缺失的技术瓶颈，为阿尔茨海默症等难治性神经疾病精准治疗提供新型脑机接口技术手段，具有重要的科学意义和临床价值。

1.柔性神经电极NeuroRevive-FlexChip实现多巴胺和神经电活动检测与电刺激一体化

针对阿尔茨海默病中多巴胺信号紊乱与神经放电异常并存的复杂病理，研究团队研发了NeuroRevive-FlexChip，这是一款柔性脑机接口神经微电极，首次实现了在小鼠深脑海马CA1区原位靶向刺激、神经电活动以及多巴胺浓度动态释放的一体化检测。该神经微电极采用双导电层结构设计，包含高空间分辨率的微电极阵列。神经微电极的电生理检测阻抗低至2~3 kΩ1kHz，多巴胺检测限达100 nM，检测灵敏度约为37.54 pA/μM。

图1深脑靶向刺激改善阿尔茨海默模型小鼠认知功能

2.40Hz电刺激调控诱导多巴胺动态释放与微观神经振荡，揭示神经调控新机制

使用NeuroRevive-FlexChip对APP/PS1小鼠进行海马CA1区40Hz电刺激后，研究者观察到一种显著的“多巴胺重启现象”：刺激期间多巴胺浓度迅速升高，刺激停止后先下降，随后又自发回升。这种动力学过程呈现出刺激后多巴胺释放-回落-再上升的循环，提示存在一个刺激触发的短时调控回路。

图2.柔性脑机接口NeuroRevive-FlexChip的神经电活动和多巴胺检测性能

与多巴胺浓度波动相对应，神经元放电模式也发生了转换。具体而言，当多巴胺水平下降时，神经元以稀疏、规律的持续性放电(tonic firing)为主；而在多巴胺浓度上升阶段，神经元则出现簇状放电(burst firing)。尤其在300μA刺激强度下，每一个5 s分布的簇中动作电位的平均发放频率接近8 Hz，而每一个簇中包含40个动作电位，提示神经元可能与刺激信号频率发生了神经协同效应。这一现象揭示了电刺激—多巴胺释放—放电模式重构之间的动态反馈机制，首次明确电生理调控可通过多巴胺介导的方式快速重塑神经活动节律。

图3.深脑靶向刺激引起多巴胺释放和微观神经振荡

3.多尺度验证电刺激改善AD病理的干预效果，建立从行为到分子的完整证据链

本研究通过从行为学、细胞电生理、神经递质水平到组织病理学的多尺度验证，建立了电刺激调控AD病理机制的完整证据链。在宏观行为层面，APP/PS1模型小鼠在40 Hz刺激后，其Y迷宫自发交替率由刺激前的47%提升至61%，接近野生型水平63%，说明空间工作记忆有所改善。在微观分子层面，刺激7天后的小鼠海马CA1和DG区Aβ42斑块显著减少，说明40 Hz电刺激可调控与AD核心病理相关的淀粉样蛋白积累。此外，免疫组织化学显示刺激后小鼠海马区小胶质细胞树突数量、分支长度、末端数量显著增加，表明其可能在清除Aβ42过程中发挥积极作用。

药理干预实验进一步验证了多巴胺在这一效应链条中的中介作用：使用多巴胺D2受体拮抗剂可完全阻断40 Hz刺激诱导的多巴胺释放与神经放电改变，而D1/D2激动剂可显著提升多巴胺水平并诱导burst firing。

综上，研究首次从电刺激—神经递质—神经活动—病理改变—行为改善这一完整路径，系统揭示了40 Hz刺激对AD病理的多层次干预潜力，为AD早期治疗提供了新策略和多维证据支持。

图4.深脑靶向刺激改善阿尔茨海默模型小鼠认知功能，减少Aβ42斑块沉积

启发与展望

本研究通过NeuroRevive-FlexChip首次在阿尔茨海默病模型小鼠中实现了对多巴胺释放、电生理活动与电刺激效应的多模态协同检测与调控，系统揭示了40Hz电刺激诱导的神经环路功能重塑机制。研究发现，AD模型小鼠存在异常高频放电与多巴胺水平下调，40Hz刺激能够有效提升多巴胺释放、抑制异常同步放电，并伴随行为改善与Aβ42负荷下降，构建了从神经活动、神经递质调控到病理缓解的完整干预链条。此外，研究表明神经元放电模式的变化与多巴胺浓度动态呈高度耦合关系，提示刺激频率与内源性神经节律可能存在功能共振，为理解AD中神经调控节律失衡提供了新视角。该研究不仅验证了40Hz神经调控的可行性与多层效应，也为多巴胺系统在AD中的作用提供了直接电化学证据。

本工作展示了柔性脑机接口神经微电极在神经退行性疾病研究中的巨大潜力，为实现精准、实时、闭环的神经调控提供了新范式。未来研究可基于此平台拓展至多递质（如谷氨酸、GABA、5-HT）联合检测，并集成多脑区同步采集与调控，解析更复杂的神经调控网络。