摘要：

目的：败血症被定义为一种危及生命的器官功能障碍，由宿主对感染的反应失调引起。尽管人们在了解败血症的病理生理学方面取得了很大进展，但仍需进一步探讨和研究其详细的治疗机制。自噬和内质网应激是败血症复杂调控网络中的两个途径。在此，我们重点探讨自噬和内质网应激参与氢气（H2）保护脓毒症诱导的器官损伤的细胞机制。

材料和方法：将雄性C57BL/6小鼠随机分为以下几组：对照组、盲肠结扎穿刺（CLP）组、CLP+Tunicamycin（TM）组、CLP+4-苯基丁酸（4-PBA）组、CLP+雷帕霉素（Rap）组、CLP+3-甲基腺嘌呤（3-MA）组、CLP+H2组、CLP+H2+3MA组和CLP+H2+TM组。实验结束后，用透射电子显微镜检测自噬体；蛋白PKR样ER激酶（PERK）、p-PERK、真核翻译起始因子-2α（eIF2α）、p-eIF2α、肌醇需要酶1α（IRE1α）、C/EBP同源蛋白（CHOP）、激活转录因子（ATF）、通过Westernblot检测了XBP-1、微管相关蛋白1light（LC3）、Beclin1、PTEN诱导的假定激酶1（PINK1）、Parkin和核因子卡巴B（NF-κb）p65亚基；检测肺中髓过氧化物酶（MPO）活性、支气管肺泡灌洗液（BAL）总蛋白、肺干湿比、血清生化指标、7天存活率以及肺、肝、肾的病理损伤评分；并通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β、IL-6和高迁移率组盒蛋白（HMGB）。

结果：我们证实败血症会诱发内质网应激。此外，我们还发现内质网的增加会损害脓毒症小鼠的自噬活性，而内质网应激的缺失会减轻脓毒症小鼠的组织损伤以及肺、肝和肾的功能障碍。耐人寻味的是，氢气通过自噬途径缓解了内质网应激，同时也减轻了炎症和器官损伤。结论氢气通过自噬激活和内质网应激途径失活，对脓毒症引起的器官损伤起到保护作用。

引言:

败血症被定义为一种危及生命的器官功能障碍，由宿主对感染的反应失调引起。其特点是过度炎症反应和免疫抑制以及体内平衡异常。就发病率和死亡率而言，败血症造成了巨大的全球负担。目前，提高脓毒症患者的生活质量和降低其死亡率仍然是医学界面临的艰巨挑战。尽管在理解脓毒症的病理生理学、对其详细治疗机制的进一步讨论和研究是需要的，并有助于制定治疗策略。

自噬和内质网（ER）应激是细胞复杂调控网络中的两个途径。虽然它们与疾病的生理和病理状态密切相关，但它们在细胞中的调控并非独立存在。ER是负责蛋白质折叠、翻译后修饰和运输的重要细胞器。ER具有钙储存、脂质合成和碳水化合物代谢的功能。某些病理情况，包括败血症和感染，会导致未折叠或折叠错误的蛋白质在ER中积累，进而引起未折叠蛋白反应，破坏ER的平衡，即ER应激。当未折叠或错误折叠的蛋白质被释放到细胞质中时，自噬过程可以降解这些蛋白质，使其循环利用，从而维持细胞的平衡。以往的研究表明，ER应激可通过PERK/eIF2α通路触发自噬以防止细胞死亡。尽管一些研究显示ER与自噬之间存在联系，但在败血症中两者之间的关系仍然难以捉摸。

自噬是细胞内降解和再循环受损细胞成分和长寿命蛋白质的主要过程，是许多疾病发病机制的一部分。耐人寻味的是，诱导自噬对脓毒症诱发的器官损伤具有保护作用，包括心脏、肝脏、肺、肾脏和大脑。进一步的证据表明，自噬激活可通过减少肝细胞的广泛凋亡和降低血清中转氨酶的水平来缓解脓毒症肝功能障碍，还可通过调节线粒体和ER的质量控制来维持线粒体的平衡和肺上皮细胞及心肌细胞的损伤，从而改善肝细胞损伤。此外，在败血症诱导的肾损伤中，自噬激活是一种细胞保护机制，而不是替代性细胞死亡途径。相反，自噬失活会加速肝线粒体损伤和功能障碍，自噬受损会加剧死亡率和肺部炎症的增加。此外，据报道，3-MA对自噬的抑制加重了ER应激诱导的神经细胞损伤，自噬和ER应激之间的交叉对话可能在神经毒性治疗中发挥重要作用。因此，自噬机制参与了ER应激过程，这一话题还需要进一步讨论。

尽管之前的研究和我们的研究发现氢气通过抗炎、抗氧化应激和抗细胞凋亡机制对败血症和其他危重症有保护作用，但氢气的潜在治疗机制还需要进一步讨论。研究证实，氢气可防止败血症引起的器官损伤、炎症和细胞凋亡。此外，氢气还能调节不同疾病模型中的自噬和ER应激。在肝移植后急性肾损伤期间，富含氢气的生理盐水激活的自噬可防止肾脏凋亡。在ER应激方面，氢气通过抑制ER应激保护肝脏缺血再灌注损伤、心脏骤停后的神经功能和炎症性肠病。虽然氢气似乎能介导自噬或ER应激，但氢气在败血症中调节这些过程的机制仍不清楚。在本研究中，我们主要关注自噬和ER应激的关系，以及氢气是否通过调节这些过程来保护脓毒症引起的器官损伤。